Doença de Creutzfeldt-Jakob e COVID-19: o caso que publicamos e o que ele realmente mostrou

Resposta direta

A doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) é uma doença neurodegenerativa rara e rapidamente progressiva. Em 2022, participei da publicação, na revista científica Frontiers in Neurology, de um relato de três pacientes com doenças neurodegenerativas em contexto de infecção por SARS-CoV-2. Gabriela Almeida Pimentel e eu contribuímos igualmente para o trabalho e compartilhamos a primeira autoria.

Um desses pacientes apresentou um quadro compatível com provável DCJ esporádica durante a fase aguda da COVID-19. A associação chamou atenção porque, segundo a literatura disponível quando publicamos o artigo, esse era apenas o segundo relato semelhante.

A principal mensagem, porém, não é que a COVID-19 provoque DCJ. Nosso trabalho não demonstrou essa relação causal. O valor do caso está em mostrar como uma deterioração neurológica muito rápida precisa ser investigada de forma sistemática, mesmo quando existe simultaneamente uma doença grave capaz de explicar parte da confusão, da fraqueza ou da alteração de consciência.

Na prática, uma piora cognitiva ou neurológica acentuada em dias ou semanas merece avaliação rápida. Isso não significa automaticamente DCJ: existem várias causas possíveis, inclusive algumas potencialmente tratáveis.

Em resumo

• Publicamos três casos de doenças neurodegenerativas em associação temporal com COVID-19.
• Um deles foi um homem de 75 anos que evoluiu rapidamente com alterações cognitivas, comportamentais e motoras.
• Ressonância, EEG e exames do líquor passaram a formar um padrão compatível com provável doença de Creutzfeldt-Jakob esporádica.
• O RT-QuIC no líquor foi positivo, assim como a proteína 14-3-3, e a tau total estava acima de 20.000 pg/mL.
• O caso ocorreu durante uma COVID-19 grave, mas isso não permite afirmar que o coronavírus tenha causado ou acelerado a DCJ.
• O ponto clínico mais importante é reconhecer uma síndrome de deterioração neurológica rapidamente progressiva e investigar outras explicações em paralelo.

O que é a doença de Creutzfeldt-Jakob?

A doença de Creutzfeldt-Jakob pertence ao grupo das doenças priônicas. Em termos simples, são doenças relacionadas ao comportamento anormal de determinadas proteínas no sistema nervoso, levando a uma neurodegeneração que pode evoluir de forma muito mais rápida do que as demências mais comuns.

A expressão demência rapidamente progressiva é importante aqui. Ela descreve uma perda de funções cognitivas que evolui ao longo de semanas ou poucos meses, e não ao longo de muitos anos.

Mas essa expressão não é sinônimo de DCJ.

Infecções, encefalites autoimunes, alterações metabólicas, intoxicações, epilepsia, lesões vasculares e outras doenças neurológicas podem produzir quadros semelhantes. Por isso, diante de uma deterioração rápida, o objetivo não deve ser simplesmente "confirmar DCJ": é necessário construir um diagnóstico diferencial amplo e procurar especialmente explicações que possam ser tratáveis.

Para uma visão mais ampla de outras causas de alterações cognitivas, veja também a página sobre cognição e demências.

O caso de Creutzfeldt-Jakob que publicamos

O paciente tinha 75 anos e não apresentava história prévia de alterações cognitivas ou comportamentais.

Em apenas 15 dias, desenvolveu:

• confusão;
• agitação;
• ideação suicida;
• incapacidade para caminhar.

A investigação inicial, incluindo ressonância magnética do cérebro e punção lombar, não encontrou uma explicação clara.

Nos dias seguintes, ele apresentou febre e recebeu diagnóstico de COVID-19 por RT-PCR. A infecção respiratória foi grave: a tomografia de tórax mostrou comprometimento pulmonar extenso, houve necessidade de intubação e o paciente também desenvolveu insuficiência renal aguda e pneumonia bacteriana associada.

Esse contexto tornava a avaliação neurológica especialmente difícil.

Confusão e redução do nível de consciência podem aparecer em pacientes criticamente enfermos por diversas razões. Hipóxia, alterações metabólicas, infecção sistêmica, disfunção renal, medicamentos e encefalopatia associada à doença crítica são alguns exemplos.

O desafio era determinar se toda a deterioração neurológica podia ser explicada pela doença sistêmica ou se havia um processo neurológico independente acontecendo simultaneamente.

A evolução neurológica levantou uma suspeita diferente

Quando o paciente chegou ao nosso serviço, o exame neurológico mostrava redução do nível de consciência, comprometimento motor espástico dos dois lados e mioclonias, que são movimentos musculares breves, súbitos e involuntários.

Uma nova ressonância passou a mostrar um padrão muito mais informativo.

Havia restrição à difusão envolvendo extensamente o córtex cerebral e o corpo estriado, região que faz parte dos núcleos da base. No artigo, consideramos inicialmente diferentes possibilidades para esse padrão, incluindo alterações após crises epilépticas, lesão hipóxico-isquêmica e encefalopatia espongiforme.

A repetição da ressonância duas semanas depois mostrou persistência de alterações semelhantes, tornando a hipótese de uma doença espongiforme mais consistente.

Esse é um ponto importante: um exame isolado não deve ser interpretado fora da evolução clínica. Em doenças rapidamente progressivas, a sequência temporal dos sintomas e dos achados pode modificar de forma substancial o raciocínio diagnóstico.

O que a ressonância mostrou?

As imagens publicadas no artigo demonstraram restrição à difusão no córtex cerebral e nos núcleos da base.

A difusão é uma técnica de ressonância particularmente sensível a alterações no movimento das moléculas de água no tecido cerebral. Determinados padrões de alteração nessa sequência podem ser muito úteis na investigação de DCJ.

No nosso paciente, a distribuição e a persistência das alterações passaram a formar, junto com os outros exames, um conjunto compatível com a hipótese diagnóstica.

Isso não significa que qualquer "alteração na difusão" seja doença de Creutzfeldt-Jakob. A interpretação depende da localização, da distribuição, da evolução das imagens e do contexto clínico.

O EEG também trouxe uma peça importante

O eletroencefalograma (EEG), exame que registra a atividade elétrica cerebral, mostrou:

• descargas periódicas generalizadas na frequência de 1 a 2 Hz;
• lentificação difusa em frequências theta e delta.

O artigo apresenta esse traçado em sua Figura 2.

Assim como acontece com a ressonância, o EEG não deve ser interpretado isoladamente. O significado de um achado eletroencefalográfico depende dos sintomas, do momento da doença e das demais hipóteses em investigação.

Neste caso, o resultado passou a compor um padrão de evidências convergentes.

O líquor ajudou a diferenciar outras causas

A análise do líquido cefalorraquidiano, ou líquor, inicialmente mostrou contagem celular normal e discreto aumento de proteínas.

A investigação para algumas causas infecciosas foi negativa, incluindo testes moleculares para herpesvírus e SARS-CoV-2 no líquor.

Também foram investigadas hipóteses de encefalite autoimune.

Enquanto essa possibilidade ainda estava sendo avaliada, o paciente recebeu imunoglobulina intravenosa. É importante não interpretar isso como um tratamento para DCJ: a imunoglobulina foi utilizada enquanto uma doença autoimune potencialmente tratável permanecia no diagnóstico diferencial.

Posteriormente, os painéis de encefalite autoimune no sangue e no líquor foram negativos.

RT-QuIC, 14-3-3 e tau: por que esses exames foram relevantes?

Após cerca de três semanas, outros resultados do líquor se tornaram disponíveis:

• proteína 14-3-3 positiva;
• tau total acima de 20.000 pg/mL;
• RT-QuIC positivo.

Esses achados, associados ao quadro clínico, à ressonância e ao EEG, reforçaram o diagnóstico de provável doença de Creutzfeldt-Jakob esporádica.

O RT-QuIC é um exame laboratorial utilizado no contexto diagnóstico das doenças priônicas e hoje representa uma peça particularmente importante dessa investigação.

Já marcadores como 14-3-3 e tau refletem, em diferentes graus, lesão neuronal e precisam ser analisados dentro do conjunto clínico. Não devem ser transformados isoladamente em um diagnóstico.

A palavra mais importante nesse caso é justamente conjunto.

Não foi um único exame que levou ao diagnóstico. Foi a convergência entre velocidade de progressão, sintomas, exame neurológico, neuroimagem, EEG, líquor e exclusão de diagnósticos alternativos.

Uma ressonância inicialmente normal pode acontecer?

O caso publicado oferece uma lição prática interessante: a primeira ressonância não havia identificado alterações que explicassem o quadro.

Mais tarde, novos exames passaram a mostrar um padrão bastante mais sugestivo.

Isso não significa que todas as pessoas com uma ressonância normal precisem repetir o exame, nem que uma ressonância normal esconda habitualmente DCJ.

Significa apenas que, quando o quadro clínico continua progredindo rapidamente e permanece sem explicação, o diagnóstico precisa ser reavaliado. Algumas doenças mudam ao longo do tempo, e o valor de determinado exame depende também de quando ele foi realizado e de quais sequências foram obtidas.

COVID-19 e DCJ: o coronavírus causou a doença?

Não podemos afirmar isso a partir deste estudo.

A DCJ apareceu em proximidade temporal com a COVID-19, o que justificou a discussão científica. Também existiam motivos biológicos para estudar a possibilidade de uma interação entre uma infecção sistêmica grave e processos neurodegenerativos.

No artigo, discutimos mecanismos como:

• inflamação sistêmica intensa;
• hipóxia;
• alterações da perfusão cerebral;
• disfunção vascular e endotelial;
• complicações sistêmicas da infecção grave.

Esses mecanismos poderiam, em teoria, influenciar um cérebro vulnerável ou tornar uma doença previamente silenciosa clinicamente perceptível.

Mas uma hipótese biologicamente plausível ainda é apenas uma hipótese.

Para demonstrar que uma infecção aumenta o risco de uma doença rara ou acelera sua evolução, seriam necessários estudos muito maiores, com grupos comparadores e métodos capazes de reduzir explicações alternativas.

Um relato de caso não consegue fazer isso.

A diferença entre "aconteceu depois" e "foi causado por"

Essa distinção é central para interpretar relatos médicos.

Imagine dois acontecimentos em sequência:

1. uma pessoa desenvolve uma infecção;
2. pouco tempo depois surge uma doença neurológica.

A proximidade temporal nos obriga a perguntar se existe alguma relação. Mas ela não responde à pergunta.

Os acontecimentos podem representar:

• causalidade;
• aceleração de uma doença que já estava se desenvolvendo;
• maior visibilidade de sintomas durante uma doença grave;
• coincidência.

O nosso artigo levantou uma hipótese e acrescentou uma observação à literatura. Não conseguiu distinguir definitivamente entre essas possibilidades.

Esse cuidado é especialmente importante quando se fala de COVID-19, porque bilhões de pessoas foram infectadas. Em uma população tão grande, doenças raras inevitavelmente também acontecerão pouco antes, durante ou depois da infecção apenas por coincidência.

Por que publicamos o caso?

Relatos de caso têm uma função diferente de ensaios clínicos ou grandes estudos populacionais.

Eles são particularmente úteis quando médicos encontram uma associação incomum, uma apresentação inesperada ou um fenômeno ainda pouco documentado.

Quando publicamos esse trabalho em 2022, havia pouquíssimos relatos de doença de Creutzfeldt-Jakob ocorrendo durante a fase aguda da COVID-19. Segundo a literatura revisada naquele momento, nosso paciente representava o segundo caso descrito.

Isso não transformava dois casos em prova.

Mas criava uma pergunta científica que poderia ser examinada por outros grupos e por estudos futuros.

É assim que muitas questões em medicina começam: primeiro surge uma observação; depois vem a necessidade de verificar se ela se repete e se é maior do que aquilo que aconteceria por acaso.

O que aconteceu com o paciente?

Apesar da investigação neurológica ter sustentado o diagnóstico de provável DCJ esporádica, o paciente também enfrentava uma doença sistêmica muito grave.

Ele faleceu quatro meses após o início dos sintomas em decorrência de sepse secundária a pneumonia bacteriana.

Esse detalhe também exige cautela na interpretação. O desfecho ocorreu em um contexto de múltiplas doenças simultâneas, e não deve ser utilizado isoladamente para explicar o prognóstico de todas as pessoas com suspeita de DCJ.

Como uma demência rapidamente progressiva costuma ser investigada?

O caso ilustra por que a investigação precisa ser ampla.

Dependendo da apresentação clínica, podem ser considerados exames como:

Ressonância magnética do cérebro

É particularmente importante observar sequências sensíveis à difusão, além de avaliar se existe algum padrão que sugira diagnósticos alternativos.

Eletroencefalograma

Pode ajudar a identificar alterações da atividade elétrica cerebral, inclusive crises epilépticas ou determinados padrões que contribuam para o raciocínio diagnóstico.

Análise do líquor

Pode ser utilizada para investigar causas infecciosas, inflamatórias e autoimunes e, quando existe suspeita de doença priônica, testes específicos podem ser considerados.

RT-QuIC e biomarcadores associados

No nosso caso, RT-QuIC, 14-3-3 e tau total fizeram parte do conjunto de informações que reforçou a hipótese de DCJ.

Nenhum desses itens deve ser transformado em uma "lista de exames para pedir". A investigação precisa ser escolhida de acordo com a história, o exame neurológico e as hipóteses levantadas para cada pessoa.

Quando procurar avaliação neurológica rapidamente?

Uma mudança cognitiva lenta e discreta ao longo de anos tem um contexto muito diferente de uma deterioração importante em poucas semanas.

Procure avaliação médica rapidamente quando surgir uma combinação como:

• confusão ou perda cognitiva que progride claramente em dias ou semanas;
• alteração de comportamento nova e intensa;
• perda rápida de autonomia;
• dificuldade nova e progressiva para ficar em pé ou caminhar;
• movimentos involuntários súbitos;
• crises convulsivas;
• redução do nível de consciência;
• associação de sintomas cognitivos com vários novos sinais neurológicos.

Esses sinais não significam que a pessoa tenha DCJ.

O motivo para investigar com rapidez é justamente o contrário: muitas doenças diferentes podem produzir uma síndrome semelhante, e algumas delas têm tratamentos específicos.

O que vale perguntar durante a consulta?

Em um quadro de deterioração cognitiva rápida, perguntas úteis incluem:

• Qual é a velocidade real de progressão dos sintomas?
• Existem causas infecciosas, metabólicas, autoimunes, tóxicas ou epilépticas que precisam ser investigadas?
• A ressonância incluiu sequências de difusão adequadas?
• Há indicação de EEG?
• É necessário analisar o líquor?
• Em que contexto faria sentido solicitar RT-QuIC?
• Algum exame inicialmente normal precisa ser revisto diante da evolução?
• O quadro preenche critérios para uma demência rapidamente progressiva?
• Existem diagnósticos potencialmente tratáveis que ainda precisam ser excluídos?

Perguntas frequentes

A COVID-19 pode causar doença de Creutzfeldt-Jakob?

Este estudo não demonstrou isso. Ele descreveu uma coincidência temporal entre COVID-19 e DCJ e discutiu mecanismos biologicamente possíveis, mas um relato de caso não permite estabelecer causalidade.

A doença de Creutzfeldt-Jakob começa sempre com perda de memória?

Não. O caso publicado começou com confusão, agitação, alteração importante do comportamento e dificuldade para caminhar. A apresentação pode envolver diferentes combinações de sintomas cognitivos, comportamentais e motores.

Uma ressonância normal no início exclui DCJ?

Não necessariamente. No caso publicado, uma investigação inicial não mostrou alterações explicativas, enquanto exames posteriores passaram a apresentar achados muito mais sugestivos. A interpretação depende também da sequência utilizada, do momento da doença e do contexto clínico.

Quais exames ajudaram no diagnóstico desse paciente?

A investigação incluiu ressonância magnética cerebral, EEG e análise do líquor. O conjunto de achados, incluindo RT-QuIC positivo, proteína 14-3-3 positiva e tau total muito elevada, sustentou o diagnóstico de provável DCJ esporádica.

O RT-QuIC positivo confirma sozinho o diagnóstico?

O resultado é um dado muito importante, mas deve ser interpretado junto com a história clínica e os demais exames. No artigo, o diagnóstico foi construído a partir do conjunto de informações.

Mioclonias significam que uma pessoa tem DCJ?

Não. Mioclonias são movimentos súbitos e breves que podem ocorrer em muitas condições neurológicas. Elas ganham outro significado quando aparecem dentro de um quadro de deterioração neurológica rapidamente progressiva.

Confusão depois de COVID-19 significa doença de Creutzfeldt-Jakob?

Não. Há muitas causas possíveis de confusão ou alteração cognitiva após uma doença sistêmica. A DCJ é uma hipótese específica dentro de um diagnóstico diferencial muito mais amplo.

Quando uma piora cognitiva precisa ser investigada rapidamente?

Uma mudança importante que progride em dias ou poucas semanas, especialmente acompanhada de dificuldade para caminhar, movimentos involuntários, crises, alterações intensas de comportamento ou redução do nível de consciência, merece avaliação médica rápida.

Por que esse relato continua sendo relevante?

Porque mostra como um quadro neurológico complexo pode coexistir com uma infecção grave e como é necessário evitar duas armadilhas: atribuir tudo à infecção ou, no sentido oposto, ignorar uma doença neurológica independente.

Próximos passos práticos

Se uma pessoa apresenta deterioração cognitiva ou neurológica rapidamente progressiva, o mais importante não é tentar reconhecer DCJ por conta própria.

Vale registrar quando cada sintoma começou, como ele evoluiu e quais capacidades foram perdidas. Informações de familiares costumam ser particularmente importantes quando o próprio paciente já apresenta dificuldade para relatar a evolução.

Leve para a consulta exames anteriores, inclusive imagens de ressonância quando disponíveis, e uma lista cronológica dos acontecimentos.

Não interprete isoladamente resultados como proteína 14-3-3, tau, EEG ou alterações de ressonância. Esses achados precisam ser integrados ao quadro clínico.

E não conclua que sintomas neurológicos ocorridos depois de uma infecção foram necessariamente provocados por ela. Relação temporal e relação causal são conceitos diferentes.

O que este estudo não prova

Este artigo foi um relato de três casos, e apenas um deles apresentava provável doença de Creutzfeldt-Jakob.

Portanto, ele não permite calcular se pessoas que tiveram COVID-19 apresentam maior risco de desenvolver DCJ.

Também não demonstra que o SARS-CoV-2 cause doença priônica, que transforme proteínas normais em príons ou que acelere necessariamente uma DCJ que já estivesse em desenvolvimento.

Não havia um grupo de pessoas sem COVID-19 para comparação.

O diagnóstico de DCJ foi classificado como provável, e não houve confirmação anatomopatológica. Essa ausência de confirmação pós-morte foi reconhecida pelos próprios autores como uma das limitações do trabalho.

O estudo também não avaliou tratamento para DCJ.

Os mecanismos inflamatórios, vasculares e relacionados à hipóxia discutidos no artigo são hipóteses biologicamente plausíveis para investigação científica, e não demonstrações de mecanismo causal.

A interpretação mais segura é esta: observamos uma associação temporal incomum, documentamos cuidadosamente o caso e levantamos uma pergunta científica. A resposta definitiva exigiria evidências muito mais robustas.

Informação médica importante

Este texto tem finalidade educativa e resume um artigo científico. Ele não substitui consulta médica, não permite diagnosticar doença de Creutzfeldt-Jakob pela internet e não individualiza exames ou tratamento.

Não inicie, interrompa ou modifique medicamentos com base neste conteúdo.

Alterações cognitivas ou comportamentais rapidamente progressivas, convulsões, redução do nível de consciência, dificuldade aguda ou progressiva para caminhar e outros novos déficits neurológicos merecem avaliação médica adequada. Várias doenças diferentes podem produzir esses sintomas, incluindo condições potencialmente tratáveis.

Referências

PIMENTEL, Gabriela Almeida; GUIMARÃES, Thiago Gonçalves; SILVA, Guilherme Diogo; SCAFF, Milberto. Case Report: Neurodegenerative Diseases After Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection, a Report of Three Cases: Creutzfeldt-Jakob Disease, Rapidly Progressive Alzheimer's Disease, and Frontotemporal Dementia. Frontiers in Neurology, v. 13, art. 731369, 2022. DOI: https://doi.org/10.3389/fneur.2022.731369.

YOUNG, Michael J.; O'HARE, Margaret; MATIELLO, Marcelo; SCHMAHMANN, Jeremy D. Creutzfeldt-Jakob disease in a man with COVID-19: SARS-CoV-2-accelerated neurodegeneration? Brain, Behavior, and Immunity, v. 89, p. 601-603, 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.07.007.

FORNER, Samantha A. et al. Comparing CSF biomarkers and brain MRI in the diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology: Clinical Practice, v. 5, p. 116-125, 2015. DOI: https://doi.org/10.1212/CPJ.0000000000000111.

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✍️ Dr. Thiago G. Guimarães
CRM-SP 178.347
Neurologista — Distúrbios do Movimento e Neurogenética
Hospital das Clínicas da FMUSP

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Conteúdo educativo; não substitui avaliação médica individual.